De werking van het veel onderzochte eiwit Polycomb, dat belangrijk is voor celdeling en embryonale ontwikkeling, is eindelijk gevonden. Een bijzondere ontdekking omdat blijkt dat de vorm van DNA belangrijker is voor de functie van dit eiwit dan de code in het DNA. Het nut van de vorm van DNA is nog niet eerder op deze concrete manier aangetoond. Onderzoekers van de Radboud Universiteit publiceren hun bevindingen op 28 mei in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Genetics.

Naast de klassieke opvatting dat de code (de ‘lettervolgorde’) in DNA bepalend is voor de functie, blijkt sinds enkele jaren ook dat de vorm van de DNA-helix een belangrijke functie vervult. ‘In het menselijk genoom kunnen we op het moment wel goed lezen wat er staat, maar begrijpen hoe het werkt is niet zo heel gemakkelijk’, zegt Gert Jan Veenstra, hoogleraar Moleculaire ontwikkelingsbiologie en een van de onderzoekers van deze studie. ‘Het idee dat vorm ook een belangrijke rol speelt in de functie van ons DNA is een interessante nieuwe manier van kijken naar DNA. Het kan leiden tot beter begrip van het functioneren ervan als geheel, en hoe eiwitten op bepaalde plekken aan het DNA kunnen binden.’

Animatie: Het eiwit Polycomb bindt via het eiwit MTF2 aan de DNA-helix om bepaalde genen uit te kunnen schakelen. MTF2 blijkt alleen de bindingsplek op het DNA te kunnen herkennen als de helix in relatief ontwonden staat is. Het onderzochte eiwitcomplex Polycomb is een groep eiwitten van groot belang voor de celdeling: door aan DNA te binden via een ander bindingseiwit (MTF2), schakelt het bepaalde genen uit die de delingssnelheid van cellen bepalen. Naast dat Polycomb buitengewoon belangrijk is voor een goede ontwikkeling in embryo’s, speelt een defect in Polycomb ook een grote rol in de ontwikkeling van verschillende kankersoorten op latere leeftijd.

De ontdekking van de werking van het eiwitcomplex Polycomb is een van de eerste concrete voorbeelden waarbij de vorm van DNA belangrijker is voor de werking van het eiwit dan de code in het DNA. Het eiwit blijkt alleen aan de DNA helix te kunnen binden als deze relatief ontwonden is. Veenstra: ‘Doordat het DNA-regulerende eiwit dus niet aan een specifieke code in het DNA bindt, zoals altijd wel werd gedacht, was het met de reguliere onderzoeksmethoden een lastige opgave om het werkingsmechanisme van dit eiwit te vinden.’ In het vakgebied werd al twintig jaar druk gezocht naar dit mechanisme.

Met een algoritme hebben de onderzoekers het werkingsmodel kunnen destilleren. ‘We hadden dit mechanisme nooit kunnen vinden zonder het gebruik van de enorme hoeveelheid data afkomstig uit de mens, muis, zebravis en kikker’, zegt Simon van Heeringen, ook verbonden aan het onderzoek. Het is een nieuwe manier van biologie beoefenen volgens onderzoekers. Van Heeringen: ‘Zonder deze vorm van onderzoek, machine learning, kan dit wetenschappelijke vakgebied ook niet veel verder komen.’

Volgens Veenstra gaat hun vondst een boost geven aan het onderzoek naar de vorm van DNA: ‘Er zijn nog veel meer eiwitten waarvan we er maar niet achter komen hoe ze werken, met name andere DNA-regulerende eiwitten (zoals Polycomb) die ook een grote rol hebben in het ontstaan van kanker.’

Vervolgonderzoek in samenwerking met het Radboudumc moet meer inzicht geven in de precieze rol van Polycomb in kanker en eventuele nieuwe behandelingen.

Publicatie:
‘MTF2 recruits Polycomb Repressive Complex 2 by helical-shape-selective DNA binding’, Nature Genetics  (image: Youtube still)  

Leave comment

Your email address will not be published. Required fields are marked with *.